馬兜鈴酸腎病

馬兜鈴酸腎病(Ari- stolochic acid nephropathy)又常稱關木通中毒性腎病,是一類由關木通及相關的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質疾病。馬兜鈴酸腎病的確切發病機制仍不明確。現有研究表明,馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細胞,但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導致間質纖維化的機制並不相同。過量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。不論急性或慢性馬兜鈴酸腎病,目前均無有效的治療方法。因此,馬兜鈴酸腎病重在預防。

疾病簡介

關木通中毒性腎病又常稱馬兜鈴酸腎病(Ari- stolochic acid nephropathy),是一類由關木通及相關的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質疾病。其實國內早就有報告中藥關木通引起急性腎功能衰竭的病例(吳松寒,1964),但當時尚未引起廣泛重視和深入研究。南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所1998 年對一例嚴重關木通中毒的腎臟損害進行了深入研究,並對其病變性質進行了探索,進行了一系列體內及體外實驗,明確了其小管間質性病變的性質,從而確定了這是一種特殊疾病。至此,關木通中毒的重要性在國內引起了廣泛重視,並對相關能引起類似中毒的植物藥逐一進行分析,逐步形成了“關木通中毒腎損害”一詞。與此同時又發現了許多其他單味中藥如青木香、廣防己、細辛以及各種含有此類藥物的中藥成劑(如龍膽瀉肝丸)也可造成此一病症。

發病機制

馬兜鈴酸腎病的確切發病機制仍不明確。現有研究表明,馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細胞,但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導致間質纖維化的機制並不相同:大劑量馬兜鈴酸直接引起急性腎小管上皮細胞壞死,並進而發生腎間質纖維化。長期小劑量攝入馬兜鈴酸(累積劑量大)則通過誘導上皮細胞轉分化及馬兜鈴酸代謝產物馬兜鈴醯胺與細胞DNA 形成AA-DNA 加合物等機制導致腎小管損傷和腎間質纖維化。除馬兜鈴酸外,草藥中還可能存在其他的植物毒素(phytotoxin)共同參與腎小管間質的損傷。

腎小管上皮細胞壞死或凋亡

大劑量馬兜鈴酸可直接損傷腎小管上皮細胞,尤其近端腎小管上皮細胞,導致細胞壞死或凋亡。馬兜鈴酸對腎小管上皮細胞的細胞毒性大小依次為AA-Ⅰ、AA-Ⅱ、AA-Ⅲa 和AA-Ⅰa。

體外研究還發現AA-Ⅰ可抑制腎小管上皮細胞的生長,使“細胞周期停滯於G2/M 期,且損傷作用與其劑量相關:低劑量AA-Ⅰ抑制細胞周期的效應在去除馬兜鈴酸後可以完全恢復,但大劑量AA-Ⅰ對細胞DNA 損傷則不可逆轉。馬兜鈴酸對腎小管上皮細胞核的損傷作用可能與急性木通中毒患者腎小管上皮細胞無法再生有關。AA-Ⅰ抑制近端腎小管上皮細胞對白蛋白和β2-微球蛋白的吞飲作用(endocytosis),抑制Megalin的合成,從而引起腎小管上皮細胞重吸收功能障礙。

動物模型也證明馬兜鈴酸主要造成急性腎小管上皮細胞壞死。用關木通或AA-Ⅰ製作的大鼠急性腎功能衰竭模型,大鼠出現低滲尿、糖尿和NAG酶異常升高。腎臟病理主要表現為腎小管上皮細胞壞死、脫落、腎小管基底膜裸露但完整(“裸膜”),間質無炎細胞浸潤。

腎小管上皮細胞轉分化

長期小劑量馬兜鈴酸導致腎臟損害的重要特徵是腎間質纖維化,腎小管上皮細胞轉分化是間質纖維化的主要機制。體外研究發現,低劑量AA-Ⅰ能刺激人腎小管上皮細胞分泌TGF-β,促進上皮細胞向肌成纖維細胞的轉分化(transdifferentiation)。單核細胞趨化蛋白(MCP) - 1能協同AA-Ⅰ刺激上皮細胞的轉分化,促進腎間質纖維化。

馬兜鈴酸與DNA形成加合物

馬兜鈴酸在體內形成活性代謝產物馬兜鈴醯胺(aristolactan,AL),AL 可與細胞核DNA 以共價鍵結合形成AL-DNA 加合物。AL 也能與細胞內蛋白質形成加合物。AL-DNA 或蛋白質加合物可影響細胞生長、代謝和功能。前列腺素H 合成酶可催化馬兜鈴酸的代謝,吲哚美辛(消炎痛,前列腺素H 合成酶抑制劑)則抑制AL-DNA 加合物的合成,但NADPH:細胞色素P450 降解酶(a- 硫辛酸)和細胞色素P450 選擇性抑制劑卻不能抑制AL-DNA 加合物形成。

腎缺血

在馬兜鈴酸腎中毒急性期,可見腎小動脈內皮細胞腫脹。但動物實驗發現,單次大劑量靜脈注射AA-Ⅰ,早期腎血管阻力降低,腎血漿流量增加,因而腎小球濾過率增加,提示在腎缺血並非急性馬兜鈴酸腎病的始動因素。在慢性期,患者的高血壓並不常見,而腎臟病理普遍存在腎間質小動脈管壁增厚、狹窄,腎小球皺縮等病變。因此,腎間質血管病變及缺血可能在馬兜鈴酸腎病腎間質纖維化過程中發揮一定作用。

致基因突變和致腫瘤作用

馬兜鈴酸具有很強的致基因突變和致癌作用。腫瘤的發生與馬兜鈴酸的劑量和服用時間長短有關。馬兜鈴酸致腫瘤的作用與AL-DNA 加合物導致腫瘤相關基因的突變和活化有關,因而稱為基因毒性的致癌物(genotoxiccarcinogen)。在“中草藥腎病”患者的泌尿道腫瘤組織發現p53 基因表達增高和p53 基因突變,在AA-Ⅰ誘導的大鼠腫瘤組織發現有ras 基因(c-Ha-ras,c-N-ras,c-ki-ras)的突變。體外細胞培養也證明AA-Ⅰ能引起攜帶人p53 基因小鼠胚胎纖維母細胞株p53 基因突變,而且上述基因突變類型非常一致,主要為A 與T 易位(A:T →T:A),稱為馬兜鈴酸中毒的標記性突變(signature mutation),因為在非馬兜鈴酸腎病患者的泌尿道移行上皮細胞癌罕見A:T →T:A 的基因突變。p53 基因突變顯然與dA-AL 加合物的作用有關。

腎臟病理

馬兜鈴酸腎病的腎臟病理以腎小管間質病變為主,但因服藥劑量(包括單次和累積劑量)、服用時間和病程以及腎臟基礎疾病的不同,不同個體間病理改變存在顯著差別。一般大劑量馬兜鈴酸急性腎中毒( 即急性馬兜鈴酸腎病),腎臟病理以腎小管上皮細胞壞死和腎小管“裸膜”為特徵,病程遷延者可見慢性馬兜鈴酸腎病的病變特徵。小劑量馬兜鈴酸慢性中毒造成的慢性馬兜鈴酸腎病,腎臟病理以寡細胞性間質纖維化為特徵,酷似Balkan 腎病。

急性馬兜鈴酸腎病

1. 光鏡 主要表現為急性腎小管壞死,病變可累及近端和遠端小管、髓襻和集合管,以近端腎小管病變為主。病灶呈片狀或瀰漫分布,皮質及皮髓交界處腎小管病變更為明顯。典型病變表現為腎小管上皮細胞刷狀緣脫落、細胞濁腫、壞死脫落可形成上皮細胞管型,腎小管基底膜廣泛“裸膜”,罕見腎小管上皮細胞再生。小管腔內或胞質內可見嗜鹼性物質,腎間質水腫,間質細胞浸潤少見。間質血管可見內皮細胞腫脹、彈力層分層或透明樣變性。病變輕的腎小管上皮細胞可僅有刷狀緣脫落、胞質大空泡變性。腎小球通常無明顯病變,有的包曼囊腔可見小管返流現象,部分患者腎小球足細胞腫脹。病程遷延或重複腎活檢時罕見腎小管上皮細胞再生,腎小管基底膜仍可見“裸膜”。腎小管上皮細胞可出現扁平、管腔擴張,小管基底膜增厚,間質增寬及纖維化等慢性化病變。有基礎腎小球疾病者可見不同類型腎小球病變,腎間質可有不同程度細胞浸潤。

2. 免疫螢光 腎小球及腎小管基底膜均無免疫球蛋白和補體成分沉積。

3. 電鏡 腎小管病變廣泛,近端、遠端小管、髓襻及集合管均可見上皮細胞胞質崩解,線粒體畸形(嵴模糊,消失,啞鈴狀,或濃縮),基底膜裸露但完整。近端腎小管上皮細胞大量空泡,有時可見淡染的嗜鋨物。腎小球足細胞足突輕度節段性融合,部分系膜基質輕度增多,無電子緻密物沉積。

慢性馬兜鈴酸腎病

1. 光鏡 腎小管毀損、間質纖維化而無細胞浸潤是慢性馬兜鈴酸腎病的組織學特徵。病變主要分布於淺表腎皮質及皮髓交界,病變範圍和嚴重程度與馬兜鈴酸劑量密切相關。攝入馬兜鈴酸劑量小、病程短者腎小管間質病變輕,呈灶性分布,表現為上皮細胞扁平、濁腫,腎小管基底膜增厚和間質輕度增寬、纖維化。腎小球形態基本正常,間質血管病變輕。長期小量服用含馬兜鈴酸藥物者(累積劑量大)或單次大劑量、病程遷延者腎活檢病理則表現為重度慢性間質性腎炎。腎間質瀰漫增寬、重度纖維化。腎小管數量顯著減少,殘留腎小管萎縮,上皮細胞嚴重扁平狀,無細胞再生,很少見腎小管呈囊樣擴張,腎小管基底膜明顯增厚,少數可見腎小管“裸膜”。間質僅見散在或小灶性細胞浸潤。間質小動脈內膜普遍增厚、閉鎖,進球動脈透明變性。腎小球絲球體皺縮,毛細血管襻開放不佳,部分腎小球缺血性廢棄。包曼囊囊壁增厚,囊外纖維化。

2. 免疫螢光 腎小球及腎小管基底膜均無免疫球蛋白和補體沉積。

3. 電鏡 腎小管和血管間大量膠原結構。小管基底膜增厚、分層,上皮細胞微絨毛脫落或融合,細胞縮小,有時管腔內可見顆粒狀物質組成的球形體。腎小球毛細血管襻見節段基底膜增厚、分層,毛細血管腔塌陷,內皮下結構疏鬆。系膜區無擴張,足突輕度融合,包曼囊增厚分層。

臨床表現

馬兜鈴酸腎病的臨床表現多樣化,也與服用馬兜鈴酸劑量、時間和病程及腎臟基礎疾病相關,臨床主要表現為急性和慢性腎功能不全,極少數患者表現為單純腎小管功能障礙。此外,馬兜鈴酸腎病容易伴發泌尿道腫瘤。

急性馬兜鈴酸腎病

此類患者多因尿路結石、腰腿痛或腎小球腎炎等原因在短期內服用了大劑量關木通(單味或含木通的複方湯劑)而發生急性腎損傷,但小劑量關木通甚至含馬兜鈴酸的中成藥(尤其龍膽瀉肝丸)也可導致急性腎功能衰竭。

患者發病迅速,通常在服藥後不久(短至2 h 內)即出現上消化道中毒症狀如噁心、嘔吐,嚴重者可有上消化道出血、肝功能異常以及血小板減少。50%的患者有貧血和高血壓。均有腎功能不全,半數患者表現為非少尿型急性腎功能衰竭。服藥量較大者(木通攝入總量常超過50 g)可發生少尿型急性腎功能衰竭。原有腎病的患者在服藥後症狀加重,尿量減少,血清肌酐和尿素氮進行性升高。血尿酸常常正常或低於正常。腎臟體積增大或正常,腎錐體腫大,皮質回聲可增強。

尿液檢查可有少量蛋白尿,尿蛋白以小分子量蛋白為主,通常無血尿或僅見少量均一型紅細胞尿。腎小管功能受損嚴重,表現為腎性糖尿、胺基酸尿和腎小管酸中毒。尿視黃醇結合蛋白(RBP)、NAG酶及溶菌酶均顯著升高,其中RBP 升高尤為突出。

絕大多數急性馬兜鈴酸腎病患者腎功能無法恢復而轉為慢性馬兜鈴酸腎病。治療初期腎功能嚴重損害者須維持性腎臟替代治療,僅少數患者的腎功能可恢復正常。近端腎小管功能可部分恢復,尿糖和胺基酸排泄量也可恢復正常。少數報導木通所致新生兒急性腎功能衰竭腎功能可恢復正常。因此,急性馬兜鈴酸腎病的預後與中毒劑量、腎功能損害程度及年齡相關。

慢性馬兜鈴酸腎病

慢性馬兜鈴酸腎病主要因長期小量服用含馬兜鈴酸的藥物所致,少數由急性馬兜鈴酸腎病發展而來。患者多因頭痛、耳聾耳鳴、眼澀、便秘、腎結石或慢性腎小球腎炎等原因長期連續或間斷服用了含馬兜鈴酸的中藥製劑而得病。

患者起病非常隱匿,症狀多不典型。早期常無任何症狀,甚至在停藥半年或更長時間後才出現貧血、乏力納差、夜尿增多或低鉀性軟癱等症狀,常常被誤診為消化系統或血液系統疾病,確診時已經存在不同程度腎功能減退,絕大部分伴有中至重度貧血,貧血程度較腎功能受損程度更加嚴重。半數患者有糖尿和(或)胺基酸尿。高血壓發生率報導不一,可能與患者年齡、腎功能損害程度有關,血壓常為輕至中度升高。B超檢查腎臟明顯縮小,腎包膜不規整,可呈裙邊樣改變,或雙腎大小不對稱。但起病初有大劑量馬兜鈴酸中毒史、病程相對短的患者,腎臟大小可正常,糖尿和胺基酸尿陽性率仍較高。

血液檢查可見小細胞低色素性貧血,白細胞和血小板計數正常。常有低鉀血症、高氯性酸中毒,血清肌酐和尿素氮升高。

尿液常規檢查可為正常,也可有糖尿或少量蛋白尿(尿蛋白定量< 1.5 g/24 h),尿蛋白電泳顯示小分子量蛋白尿為主(小分子量尿蛋白占60%以上)。尿沉渣檢查正常或僅有少量紅細胞尿,無白細胞尿。尿RBP 明顯升高,而NAG 酶可正常或輕度升高。腎性糖尿和胺基酸尿陽性率低於急性馬兜鈴酸腎病,部分患者仍可表現為Fanconi 綜合徵。尿酸化功能檢查顯示遠端腎小管性酸中毒或(和)近端腎小管性酸中毒(表1)。

慢性馬兜鈴酸腎病停藥後仍可逐漸發展至終末期腎功能衰竭。少數終末期馬兜鈴酸腎病患者接受腎移植未有馬兜鈴酸腎病復發。

單純腎小管功能障礙

少部分患者就診時腎功能正常,僅有單純性腎小管功能障礙,如Fanconi 綜合徵、腎性糖尿、腎小管酸中毒和多尿等。腎臟病理改變輕,主要表現為腎小管上皮細胞變性,可有灶性刷狀緣脫落。免疫螢光腎組織無免疫球蛋白沉積。這類患者攝入馬兜鈴酸劑量較小,病程短,停藥後腎小管功能障礙可以減輕或恢復正常,但也可逐漸轉為慢性腎功能不全。這一類型可能慢性馬兜鈴酸腎病的一種早期表現,應密切隨訪觀察腎小管功能和腎小球濾過功能的變化。

腫瘤

慢性馬兜鈴酸腎病合併泌尿系統腫瘤的發生率非常高。終末期“中草藥腎病”患者合併泌尿道腫瘤的比例高達40%~46%,以輸尿管或腎盂癌最多見,少數為膀胱乳頭狀腫瘤,而且腫瘤呈多灶性。在泌尿道未見明確腫塊的患者,組織學檢查仍可發現腎盂和輸尿管上皮細胞也已經發生了不典型細胞增生。腫瘤的發生與攝入馬兜鈴酸的累積劑量相關,馬兜鈴酸累積劑量超過200 g者,腫瘤惡變的危險性大大增加。

我國也有報導慢性馬兜鈴酸腎病伴發膀胱移行上皮細胞癌。因此,對馬兜鈴酸腎病患者,尤其服藥劑量大、時間長的患者,在隨訪中應密切注意監測泌尿系統腫瘤,如定期檢查尿脫落細胞、膀胱或輸尿管鏡檢查及組織活檢,以及早發現腫瘤。對可能發生惡變者,無殘餘腎功能或準備腎移植者,可考慮切除自體腎。

診斷和鑑別診斷

臨床診斷馬兜鈴酸腎病一般需要以下條件:

①明確服用了含馬兜鈴酸的草藥(尤其是關木通),或服用的藥物中檢測到馬兜鈴酸,或患者血液中含有馬兜鈴酸。

②臨床表現有腎功能不全、嚴重貧血和腎小管功能障礙(小分子量蛋白尿、腎性糖尿、胺基酸尿或Fanconi 綜合徵),無或少量紅細胞尿(但在腎小球疾病基礎上發生馬兜鈴酸腎病時,仍可有蛋白尿和血尿)。

③腎臟病理改變。急性馬兜鈴酸腎病除廣泛或片狀腎小管上皮細胞壞死外,小管基底膜裸露及無腎小管細胞再生是相對特徵性的病變。慢性馬兜鈴酸腎病突出表現為皮質區或皮髓交界處廣泛間質纖維化和腎小管數量減少,無明顯細胞浸潤。

④排除其他原因造成的腎小管間質性疾病,如藥物、自身免疫性疾病、單克隆免疫球蛋白沉積病、腎缺血等。

馬兜鈴酸引起的急性腎小管壞死須與其他原因造成的中毒性急性腎小管壞死相鑑別。結合服藥史或毒物接觸史以及腎小管功能損害的特點,腎臟病理顯示腎小管基底膜裸露而無細胞再生,鑑別診斷一般並不困難。

發病原因

過量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。馬兜鈴酸及其衍生物主要存在於馬兜鈴科(Aristolochiaceae)馬兜鈴屬(Aristolochia)植物中。這類植物分布廣泛,全世界約有350多種,我國有40~50 種,其中常作為藥用的有木通馬兜鈴(關木通)、防己馬兜鈴(廣防己)等20 余種。我國含馬兜鈴酸的中成藥和方劑約百餘種,其中龍膽瀉肝丸(湯)、排石沖劑、婦科分清丸、甘露消毒丸等已有引起馬兜鈴酸腎病的臨床報導,以龍膽瀉肝丸最為常見(表3)。此外,金砂五淋丸、橘核丸、導赤丸、大黃清胃丸、安陽精製膏、辛荑散、小薊飲子、八正散、舒筋活血丸、十香返生丸、純陽正氣丸、止嗽化痰丸、二十五味松石丸、尋骨風注射液、複方地虎湯、口炎寧和養陰消炎湯等均含有馬兜鈴酸。

馬兜鈴酸腎病主要與超量或長期服用上述藥物有關。如藥典中規定關木通的常用劑量為3~6 g,而臨床報導的關木通中毒患者服用劑量常高達數十甚至上百克。又如龍膽瀉肝丸、甘露消毒丸等原本只宜短期服用,而中毒病例多長期服用。但馬兜鈴酸腎病的發生存在體質差異,個別病例即使攝入小劑量馬兜鈴酸仍可發生急性馬兜鈴酸腎病。有腎臟基礎疾病的患者更易發生馬兜鈴酸腎病。

疾病預後

本病預後較差,大多數患者的病變和腎功能不可逆。根據西方學者以往的報告,本病為一組快速進展性腎小管間質疾病,2年的腎臟生存率僅17%,明顯低於其他類型的腎小管間質性腎病。國內北大一院的隨訪資料顯示,患者腎功能下降的速度可能與累積服藥的劑量有關,臨床觀察發現患者間存在一定的個體差異。少數患者腎功能進行性惡化、在1年內進入終末期;另有少部分急性馬兜鈴酸腎病及表現為腎小管功能障礙型的患者在停藥和積極治療後腎功能可部分恢復或保持相對穩定;但絕大多數馬兜鈴酸腎病患者均呈慢性進展過程,腎功能緩慢惡化。

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