馬兜鈴酸

馬兜鈴酸

馬兜鈴酸是一種硝基菲類化合物,廣泛存在於馬兜鈴屬中藥中。經醫學界研究,長期服用含馬兜鈴酸的藥物可引致腎臟中毒、破壞腎功能、腎衰竭及尿道癌,甚至死亡。除了已經從中國藥典中撤出的關木通外,2000年版藥典和國家藥品標準收載的已明確含馬兜鈴酸的藥材還有6種。

基本信息

概述

馬兜鈴馬兜鈴

馬兜鈴酸屬於硝基菲類化合物,廣泛存在於馬兜鈴屬植物中,分布在熱帶及亞熱帶,全世界約有超過200種馬兜鈴屬植物,中國就有40餘種。
中醫理論認為,馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌等功效,因而被廣泛地用於各種中藥材中。
但馬兜鈴酸具有腎毒性和潛在的致癌作用。可誘導腎小管上皮細胞纖維化及凋亡;促進細胞周期加速,而導致泌尿道上皮異常增殖;經還原代謝,並與DNA形成加合物,使RAS基因和P53基因突變,進而誘發癌變。

性質

化學性質

儲存條件2-8℃

CAS號:313-67-7

EINECS號:206-238-3

分子結構數據

摩爾折射率:88.25

摩爾體積(m3 /mol):217.2

等張比容(90.2K):644.5

表面張力(dyne/cm):77.5

極化率(10-24cm3 ):34.98

物理性質

帶光澤的棕色葉狀結晶(二甲基甲醯胺-水),溶於乙醇、氯仿、乙醚丙酮、醋酸、苯胺及鹼,微溶於鹼,幾乎不溶於苯及二硫化碳

中藥材

廣防己廣防己

2000年版藥典和國家藥品標準記載的明確含馬兜鈴酸的藥材就有7種,分別為關木通廣防己青木香天仙藤馬兜鈴尋骨風硃砂蓮

被批准上市的含馬兜鈴酸的中成藥很多。最多的時候,有超過100種含有馬兜鈴酸的中成藥在市面上流通 ,單是含有關木通的中成藥就有41種之多。

截至2012年部分在售含有馬兜鈴酸的中成藥:

喘息靈膠囊(馬兜鈴)肺安片(馬兜鈴)複方蛇膽川貝散(馬兜鈴)雞鳴丸(馬兜鈴)雞蘇丸(馬兜鈴)京制咳嗽痰喘丸(馬兜鈴)七十味松石丸(馬兜鈴)青果止嗽丸(馬兜鈴)潤肺化痰丸(馬兜鈴)十三味疏肝膠囊(馬兜鈴)胃福顆粒(馬兜鈴)消咳平喘口服液(馬兜鈴)新碧桃仙片(馬兜鈴)止嗽化痰膠囊(馬兜鈴)止嗽化痰顆粒(馬兜鈴)止嗽化痰丸(馬兜鈴)和胃降逆膠囊(天仙藤)香藤膠囊(天仙藤)杜仲壯骨膠囊(尋骨風)杜仲壯骨丸(尋骨風)風濕寧藥酒(尋骨風)複方風濕藥酒(尋骨風)複方拳參片(尋骨風)祛風除濕藥酒(尋骨風)三蛇藥酒(尋骨風)傷濕鎮痛膏(尋骨風)少林正骨精(酊劑)(尋骨風)神農藥酒(尋骨風)益腎蠲痹丸(尋骨風)金朱止瀉片(硃砂蓮)硃砂蓮膠囊(硃砂蓮)保胃膠囊(硃砂蓮)複方胃痛膠囊(硃砂蓮)九龍解毒膠囊(硃砂蓮)(括弧內為藥品所含成分)

藥理作用

抗腫瘤

含馬兜鈴酸中成藥含馬兜鈴酸中成藥

多次腹腔注射,可抑制大鼠腹水型癌的生長,但對小鼠肉瘤-180、大鼠肉瘤-45、肉瘤-M-1及大鼠癌-RS-1無效,對小鼠肉瘤-37、肉瘤-AK的生長亦有一定抑制作用。

免疫作用

有增強吞噬功能和提高細胞免疫的作用。

適應症

可用於支氣管炎、鼻竇炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、腎炎、前列腺炎等感染性疾病以及癤病、痤瘡等,多與抗生素等配合使用以加速痊癒。此外尚可用於腫瘤病人因化療放療引起的白細胞數下降。

毒理學研究

急性毒性

急性毒性研究中發現:動物給予馬兜鈴酸的主要毒性為,大、小鼠2種動物在15d內體重均降低約20%左右,並出現劑量依賴性的毒性反應,主要表現為鎮靜、豎毛、運動協調失常、呼吸困難、弓背、偶發震顫。高劑量出現腎小管嚴重壞死、淋巴器官萎縮。經口給藥,動物可見前胃淺表性潰瘍、鱗狀上皮增生和過度角化、胃和小腸有大量血凝塊。

亞急性和長期毒性試驗

從各試驗的結果提示,馬兜鈴酸的腎臟毒性與給藥劑量和用藥時間的長短呈相關性。

中國國內還用關木通進行了動物的致癌試驗研究,結果表明在試驗的6個月,動物腎臟的腫瘤樣增生發生率為100%,另外還發現了乳腺導管上皮腫瘤、甲狀腺濾泡上皮腫瘤和皮膚附屬檔案上皮腫瘤。 嚙齒類動物食用了馬兜鈴酸會發展成淋巴瘤、腎癌、肝癌、胃癌和肺癌 。

毒性成分

馬兜鈴馬兜鈴

馬兜鈴酸類化合物中,主要的毒性成分為馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ,其在硝基還原的催化下,一部分被還原為馬兜鈴內醯胺,另一部分在還原過程中進一步與DNA作用,形成加合物。

在馬兜鈴酸類衍生物對豬腎小管上皮細胞的毒性研究中發現,各衍生物毒性的強弱與其化學結構有關。硝基是馬兜鈴酸類衍生物中最主要的毒性基團,此外甲氧基羥基的存在可以使馬兜鈴酸的毒性進一步加強。

馬兜鈴酸Ⅰ是馬兜鈴屬植物中毒性最強的成分。另有研究發現,不但馬兜鈴酸具有很強的腎毒性,其代謝產物馬兜鈴內醯胺同樣具有腎毒性。

通過對馬兜鈴酸代謝過程及代謝酶的研究證實,馬兜鈴酸致突變和致癌毒性是由其代謝的中間產物——馬兜鈴內醯胺氮離子引起的,因為它具有很強的親電能力,能與DNA鹼基環外氨基親電結合,生成相應的加合產物,使RAS基因和P53基因發生突變,進而誘發腫瘤。

防治

對於含有馬兜鈴酸的中草藥應儘量避免套用,如必須用也應從最小劑量開始,短期套用為宜。或改進炮製方法,減少馬兜鈴酸含量,減輕其毒性。但對個別病人即使低劑量也可引起腎臟損害,仍應警惕。

引發腎衰竭

1964年,吳松寒首次報導了2例因大劑量服用關木通導致急性腎功能衰竭的病例,但在醫學界未能引起足夠的重視。
1991年,比利時學者Vanherweghem等發現一婦女在服用含有廣防己的中草藥減肥時出現進行性腎損害,表現為腎間質纖維化。這一事件引起了世界範圍內的關注。
此後十幾年,因服用含馬兜鈴酸的藥物而產生腎損害的病例在歐洲、亞洲等國家均有報導,美國食品藥物管理局及其他國家政府均將此類藥物撤出了市場,並命名此類腎病為“中草藥腎病”。因該病均是由馬兜鈴酸誘導產生的,故有學者認為用“馬兜鈴酸腎病”來定義這一類腎病更為合適。
2011年11月10日,澳大利亞《先驅太陽報》報導稱,馬兜鈴酸可導致極難治癒的腎病,最終引發腎衰竭。此外,它還和一種存在於泌尿系統上尿路的罕見癌症有關。

2012年4月初,《今日美國》引用《國際腎病期刊》(KI)再談馬兜鈴酸與腎病關係。緊接著,權威刊物《美國科學院院刊》(PNAS)報導了馬兜鈴酸可能引起腎功能衰竭以及尿道癌症雙重風險。論文的作者之一紐約州立大學石溪分校的藥物學家亞瑟·格羅爾曼提示,馬兜鈴酸可能是部分地區腎病高發的主要因素。

2013年8月7日,兩項發表在美國《科學-轉化醫學》雜誌上的研究稱,馬兜鈴酸會導致人體發生大量基因突變,從而引發癌症,其致癌性強於菸草和紫外線。

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