紫杉醇

紫杉醇

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物,也是惟一可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明,紫杉醇只結合到聚合的微管上,不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管,這些微管的積累干擾了細胞的各種功能,特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期,阻斷了細胞的正常分裂。通過Ⅱ-Ⅲ臨床研究,紫杉醇主要適用於卵巢癌和乳腺癌,對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。

基本信息

首次發現

紫杉醇紫杉醇
1963年(癸卯年)美國化學家瓦尼(M.C.Wani)和沃爾(MonreE.Wall)首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中,Wani和Wall發現紫杉醇粗提物對離體培養的鼠腫瘤細胞有很高活性,並開始分離這種活性成份。

由於該活性成份在植物中含量極低,直到1971年,他們才同杜克(Duke)大學的化學教授姆克法爾(AndreT.McPhail)合作,通過x-射線分析確定了該活性成份的化學結構——一種三環二萜化合物,並把它命名為紫杉醇(taxol)。

鑑別

a.紅外吸收:紅外光譜圖中的主要吸收帶與對照品一致。

b.H

紫杉醇紫杉醇
PLC鑑別:在含量檢測中,檢測製備的色譜圖中主峰的保留時間與標準製備色譜圖中主峰的保留時間一致。

純度:99-100%,以無水無溶劑的乾燥品計.

有關物質:相關物質總≤2.0%

有機揮發性雜質:符合美國藥典(USP)和中國藥典(CP)有機揮發性雜質要求.

比鏇度:[α]20D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液),以無水無溶劑的乾燥品計。

水分:≤4.0%

熾灼殘渣:≤0.2%。

重金屬:≤0.002%

微生物限量:≤100cfu/gpaclitaxel;符合對金黃色葡萄狀菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌的無菌試驗要求。

細菌內毒素:≤4.0%USPEU/mgpaclitaxel

藥理毒理

本品是新型抗微管藥物,通過促進微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩定,抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用,可能是使細胞中止於對放療敏感的G2和M期。使用過量時尚無相應的解毒藥。用藥過量最主要的,可預測的併發症包括骨髓抑制,外周神經毒性及黏膜炎。

藥代動力學

靜脈給予紫杉醇,藥物血漿濃度呈雙相曲線。本品蛋白結合率89%~98%,紫杉醇在肝臟代謝。紫杉醇主要在肝臟代謝,隨膽汁進入腸道,經糞便排出體外(>90%)。經腎清除只占總清除的1%~8%,腎功能不全者一般紫杉醇在肝腎功能不全的病人體內代謝尚不明確。

藥代動力學資料證明順鉑後給予本品,本品清除率大約降低30%,骨髓毒性較為嚴重。同時套用酮康唑影響本品的代謝。

適應症

卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一線和二線治療。頭頸癌、食管癌,精原細胞瘤,復發非何金氏淋巴瘤等。

用法用量

為了預防發生過敏反應,在紫杉醇治療前12小時口服地塞米松10mg。
治療前,6小時再囗服地塞米松10mg,治療前30~60分鐘給予苯海拉明肌注20mg,靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。
單藥劑量為135~200mg/m2,在G-CSF支持下,劑量可達250mg/m2。
將紫杉醇用生理鹽水或5%葡萄糖鹽水稀釋,靜滴3小時。聯合用藥劑量為135~175mg/m2,3~4周重複。

臨床使用方法

1.先詢問病人有無過敏史,並查看白細胞血小板的數據。有過敏史者及白細胞/血小板低下者應慎用。
2.由於此藥可引起過敏反應,在給藥12小時和6小時前服用地塞米松20mg,給藥前30~60分鐘給予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg靜脈注射。
3.常用紫杉醇的劑量為135~175mg/m2,應先將注射液加於生理鹽水或5%葡萄糖液500~1000ml中,需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器,套用特製的膠管及0.22μm的微孔膜濾過。
4.滴注開始後每15分鐘應測血壓、心率、呼吸一次,注意有無過敏反應。
5.一般滴注3小時。
6.注藥後每周應檢查血像至少2次,3~4周后視情況可再重複。
本品可與順鉑卡鉑、異環磷醯胺、氟尿嘧啶阿黴素、VP-16等聯合套用,血像低下時套用G-CSF,或紫杉醇加G-CSF預防給藥。

不良反應

紫杉醇紫杉醇
1、過敏反應:發生率為39%,其中嚴重過敏反應發生率為2%。多數為1型變態反應,表現為支氣管痙攣性呼吸困難,蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應發生在用藥後最初的10分鐘。
2、骨髓抑制:為主要劑量限制性毒性,表現為中性粒細胞減少,血小板降低少見,一般發生在用藥後8~10日。嚴重中性粒細胞發生率為47%,嚴重的血小板降低發生率為5%。貧血較常見。
3、神經毒性:周圍神經病變發生率為62%,最常見的表現為輕度麻木和感覺異常,嚴重的神經毒性發生率為6%。
4、心血管毒性:可有低血壓和無症狀的短時間心動過緩。肌肉關節疼痛:發生率為55%,發生於四肢關節,發生率和嚴重程度呈劑量依賴性。
5、胃腸道反應:噁心,嘔吐,腹瀉和黏膜炎發生率分別為59%,43%和39%,一般為輕和中度。
6、肝臟毒性:為ALT,AST和AKP升高。
7、脫髮:發生率為80%。
8、局部反應:輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎症。

禁忌症

對聚氧乙基代蓖麻油過敏者。禁用於中性白細胞低於1500/MM者。紫杉醇在動物實驗中證實影響胚胎生長,故孕婦禁用。育齡婦女,治療期不宜懷孕。

注意事項

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1.血液學毒性:為限制劑量提高的主要因素,一般在白細胞低於1500/mm3時應輔助套用G-CSF,血小板低於30,000/mm3時應輸成分血。
2.過敏反應:除了預處理外,如只有輕微症狀如面潮紅、皮膚反應、心率略快、血壓稍降可不必停藥,可將滴速減慢。但如出現嚴重反應如血壓低、血管神經性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹,應停藥並給以適當處理。有嚴重過敏的病人下次不宜再次套用紫杉醇治療。
3.神經系統:最常見為指趾麻木。有約4%的病人,特別是高劑量時可出現明顯的感覺和運動障礙及腱反射減低。曾有個別報告在滴注時發生癲癇大發作。
4.心血管:一過性心動過速和低血壓較常見,一般不需處理。但在滴注的第一小時應嚴密觀察,以後除有嚴重傳導阻滯的病人不必每小時觀察一次。
5.關節和肌肉:半數左右的病人在用藥後2~3天會感到關節和肌肉疼痛,與所用劑量相關。一般在幾天內恢復。在給予G-CSF的病人肌肉痛會加重。
6.肝膽系統:由於紫杉醇大部由膽汁中排出,對有肝膽疾病的病人應謹慎觀察。在數千例的資料中約8%的病人有膽紅素升高,23%的病人鹼性磷酸酶升高,18%有穀草轉氨酶升高。但目前尚無資料說明紫杉醇對肝功有嚴重損害。
7.其他:消化道反應雖常見但一般不重,少數可有腹瀉和黏膜炎。輕度脫髮也較常見。

抗腫瘤植物成分

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