神經母細胞瘤

神經母細胞瘤

神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發生在2歲以內的嬰幼兒。神經母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤,15%的兒童腫瘤死亡率。對於4歲以下兒童,每一百萬人口的死亡率為10;對於4-9歲兒童,每一百萬人口的死亡率為4例。神經母細胞瘤屬於神經內分泌性腫瘤,可以起源於交感神經系統的任意神經脊部位。其最常見的發生部位是腎上腺,但也可以發生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。目前已知有少數幾種人類腫瘤,可自發性地從未分化的惡性腫瘤退變為完全良性腫瘤。神經母細胞瘤就屬於其中之一。

基本信息

簡介

神經母細胞瘤神經母細胞瘤

神經母細胞瘤是起源於胚胎性交感神經系統神經嵴細胞的惡性腫瘤,可分泌各種神經原性衍生物(兒茶酚胺、神經元特異烯醇酶等)。發病率占小兒惡性實體瘤的第三位,多見於5歲以下小兒,也可見年長兒發病者。病情進展快,轉移發生早,預後較差。1歲以內患兒的腫瘤有自發消退傾向。

病因

發病原因

屬胚胎性腫瘤,多位於大腦半球。

發病機制

 在NB中常見有N-myc擴增,N-myc對細胞分裂有正向調節作用,維A酸(RA)對N-myc表達有負向調節作用以致NB細胞停止增殖並分化,N-myc擴增>10倍為預後不良因素。1p36.3缺失是易復發的因素,1p可能有腫瘤抑制因子,即使無N-myc擴增,1p36.3缺失仍有意義。17q獲得(gain)時預後差。NB表達酪胺酸激酶(Trk)家族受體激酶的研究進展較快,預後良好型表達TrkA、C;而預後不良型、N-myc擴增型表達TrkB。CD44是一種黏附分子,在NB中CD44的表達與NB進展之間的關係恰與其他腫瘤相反,CD44陽性無病生存率顯著高於CD44陰性組,CD44的表達與N-myc倍增呈負相關。 顯微鏡下,神經母細胞瘤是一個“小的蘭圓細胞”腫瘤。組織學變異,所處階段和細胞遺傳學特點幫助決定預後。

NB來自起源於神經嵴的原始多能交感神經細胞,形態為藍色小圓細胞。從神經嵴移行後細胞的分化程度、類型及移行部位形成不同的交感神經系統正常組織,包括脊髓交感神經節、腎上腺嗜鉻細胞。NB組織學亞型與交感神經系統的正常分化模型相一致。經典的病理分類將NB分成3型,即神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤,這3個類型反應了NB的分化、成熟過程。典型的NB由一致的小細胞組成,約15%~50%的病例,母細胞周圍有嗜酸性神經纖維網。另一種完全分化的、良性NB為神經節細胞瘤,由成熟的節細胞、神經纖維網及Schwann細胞組成。神經節母細胞瘤介於前兩者之間,含有神經母細胞和節細胞混雜成分。

Shimada分類結合年齡將病理分成4個亞型,臨床分成2組。4個亞型即包括NB(Schwannin少基質型);GNB混合型(基質豐富型);GN成熟型和(3NB結節型(包括少基質型和基質豐富型)。前3型代表了NB的成熟過程,而最後一型則為多克隆性。對NB而言,細胞分化分為3級,包括未分化、分化不良、分化型;細胞的有絲分裂指數(MKI)也分為低、中、高3級。Shimada分類綜合腫瘤細胞的分化程度、有絲分裂指數和年齡,將NB分為臨床預後良好組(FH)和預後不良組(UFH):

1.FH包括以下各類
(1)NB,MKI為低中度,年齡<1.5歲。
(2)分化型NB,MKI為低度,年齡1.5~5歲。
(3)GNB混合型。
(4)GN。
2.UFH包括
(1)NB,MKI高級。
(2)NB,MKI為中級,年齡1.5~5歲。
(3)未分化或分化不良型NB,年齡1.5~5歲。
(4)所有>5歲的NB。
(5)GNB結節型。
在病理上,除HE染色外,可進一步做免疫組化電鏡檢查來與其他小圓細胞腫瘤相鑑別,NB時神經特異性酯酶(NSE)陽性,電鏡下可見典型的緻密核,結合於膜上的神經分泌顆粒,在神經纖維網中有微絲和平行排列的微管

臨床表現

臨床表現與原發部位、年齡及分期相關。65%患兒腫瘤原發於腹腔,大年齡兒童中腎上腺原發占40%,而在嬰兒中只占25%。其他常見部位為胸腔和頸部。約10%病例原發部位不明確。約70%NB在5歲前發病,極少數在10歲以後發病。

不同部位的腫塊

最常見的症狀為不同部位的腫塊。
(1)原發於腹部:以腎上腺及脊柱二側交感神經鏈原發多見,一般在腫塊較大時才出現症狀,可有腹痛、腹圍增大、腰背部飽滿、捫及腫塊、胃腸道症狀。
(2)原發於胸腔:有縱隔壓迫相關症狀及呼吸道症狀,如氣促咳嗽等。

晚期表現

病人常有肢體疼痛、貧血、發熱、消瘦、眼眶部轉移。眼眶部轉移形成具有特徵性的熊貓眼,表現為眼球突出、眶周青紫。其他可有高血壓及腫塊部位相關壓迫症狀,如有椎管內浸潤壓迫時出現運動障礙、大小便失禁等。

轉移途徑

NB主要轉移途徑為淋巴及血行。在局限性病變病人中約35%有局部淋巴結浸潤,血行轉移主要發生於骨髓、骨、肝和皮膚,終末期或復發時可有腦和肺轉移,但較少見。嬰兒病例就診時局限性病變、局限性病變伴有局部淋巴結轉移、播散性病變分別為39%、18%和25%;但在大年齡兒童中分別為19%、13%和68%,也即大年齡患兒就診時多數已處疾病晚期。

診斷

診斷方法

組織病理學檢查是NB診斷的最重要手段,有時需結合免疫組織化學、電鏡以明確診斷。影像學檢查發現有與NB特徵相符合的腫塊,同時骨髓中發現NB腫瘤細胞,有明顯增高的兒茶酚胺代謝產物(HVA或VMA)也可做出診斷。如病理診斷有困難時,染色體檢查發現有1p缺失或N-myc擴增支持NB診斷。

診斷分期

同時應包括診斷分期,美國兒童腫瘤協作組分期系統(CCSG)如下:
(1)Ⅰ期:腫瘤局限於原發器官。
(2)Ⅱ期:腫瘤超出原發器官,但未超過中線,同側淋巴結可能受累。
(3)Ⅲ期:腫瘤超過中線,雙側淋巴結可能受累。
(4)Ⅳ期:遠處轉移。
(5)Ⅵs期:<1歲,原發灶為Ⅰ、Ⅱ期,但有局限於肝、皮膚、骨髓的轉移灶。

檢查

儘量爭取病理活檢以明確診斷及分型。為確定病變範圍及臨床分期,應做骨髓活檢或塗片,骨髓中發現NB腫瘤細胞,85%~90%患兒尿中兒茶酚胺代謝產物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB時血LDH可升高,並與腫瘤負荷成正比。可用螢光原位雜交法(FISH)檢測腫瘤細胞N-MYC的擴增情況,如大於10倍,常提示預後不良。細胞遺傳學檢查可發現1p-或N-myc擴增。

選擇性骨骼X線平片、X線胸片、骨掃描,胸、腹部CT或MRI。影像學所示腫塊中常有鈣化灶,原發於胸腔時多見於後縱隔脊柱兩側,原發於腹腔時多見於腎上腺或後腹膜脊柱兩側。

治療

由於NB預後差異大,部分病人如小年齡、早期NB預後明顯優於大年齡晚期組,因此應根據病人的預後因素,如年齡、分期、N-myc擴增、1p缺失等採用分級治療。早期病人無N-myc擴增及1p缺失,可僅做手術,手術後隨訪。而大年齡、晚期,伴有N-myc擴增,1p缺失者,需接受強化療和手術,直至骨髓移植。

手術、化療、放療仍為NB治療的三大主要手段,根據其臨床預後因素採用不同強度的治療方案。一般對局限性腫瘤主張先手術切除,再化療。而對估計手術不能切除者採用先化療、再手術、再化療或加放療的策略。對NB敏感的藥物有環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷(VP-16)、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素(多柔比星)、異環醯胺等,各個協作組採用不同藥物組合對晚期病人強化療,但預後改善仍未令人滿意。

美國CCSG協作組報導晚期NB在接受自身骨髓移植後4年無進展性疾病生存率為38%,各項處理方案結果未顯示有差別。對Ⅳ期具有其他預後不良因素者(如N-myc擴增,年齡>2歲,誘導治療未獲緩解者),自身骨髓移植組預後要比常規治療好。異基因移植與自體移植間結果無差異。自體外周血幹細胞移植時造血功能恢復要比骨髓幹細胞移植快,並且腫瘤細胞污染的機會相對減少。
NB對放療敏感,但全身放療在幹細胞移植預處理方案中的套用尚有爭論。NB的原發部位復發機會較高,因此對Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主張化療同時採用局部放療,但其有效性不明確。全身照光並不改善預後,對晚期疼痛病人,照光可緩解疼痛。
美國兒童腫瘤協作組對晚期病人在自身幹細胞移植後隨機分組進行13-順維A酸治療研究,一組病人接受160mg/(m2·d),每月用2周,共3~6個月,另一組病人停化療後不用藥。結果為接受維A酸組3年EFS為47%,未接受組為25%,P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中維A酸作用更為明顯,分別為40%對22%,和77%對49%。一般21~28天為一療程。

預後

分期及年齡

為最重要的預後因素,Ⅰ、Ⅱ期,Ⅵs期預後明顯優於Ⅲ、Ⅳ期。<1歲者明顯優於>2歲者。晚期大年齡患兒的長期無病生存率僅為5%~30%。

生物學特徵

在NB中常見有N-myc擴增,N-myc對細胞分裂有正向調節作用,維A酸(RA)對N-myc表達有負向調節作用以致NB細胞停止增殖並分化,N-myc擴增>10倍為預後不良因素。1p36.3缺失是易復發的因素,1p可能有腫瘤抑制因子,即使無N-myc擴增,1p36.3缺失仍有意義。17q獲得(gain)時預後差。NB表達酪胺酸激酶(Trk)家族受體激酶的研究進展較快,預後良好型表達TrkA、C;而預後不良型、N-myc擴增型表達TrkB。CD44是一種黏附分子,在NB中CD44的表達與NB進展之間的關係恰與其他腫瘤相反,CD44陽性無病生存率顯著高於CD44陰性組,CD44的表達與N-myc倍增呈負相關。

病理型別

Shimada分類中UFH預後差。

併發症

可發生貧血、消瘦高血壓、運動障礙可發生轉移。

治療方案

治療方案取決於病情。不同來源的資料對治療方法的描述也不盡相同。以下說法僅供參考(摘自“小兒腫瘤天地”網站)。
1期患兒完整切除原發腫瘤後無需進一步治療。近年強調1歲以下的1期腫瘤多可自然消退,主張可密切隨訪,暫不手術。
2期患兒對組織結構良好、無淋巴結轉移、NSE和鐵蛋白正常,N-myc基因拷貝數<10和DNA異倍體的病例,完整切除原發腫瘤後可不予其它治療;而對組織結構不良、淋巴結陽性、腫瘤標記物(NSE、鐵蛋白)數值升高,DNA二倍體,N-myc拷貝數>10,手術切除後應常規化療12個月,必要時還需局部放療。
3期病例腫瘤完全切除者,根據組織結構、淋巴結浸潤、腫瘤標記物、N-myc基因擴增、DNA倍體檢測結果,決定放療劑量(15-30Gy)和術後化療時間(12-18個月)。而腫瘤未完全切除,術後化療3-6個月後仍有腫瘤殘留或腫瘤標記物(VMA、HVA、NSE、鐵蛋白)高於正常或淋巴結增大,應予二次手術或二次探查,常規區域淋巴結清掃,腫瘤床剝除,術後化療18個月。腫瘤巨大判斷不能切除者,應術前化療後再予延期手術。

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