白蛋白

白蛋白

白蛋白(又稱清蛋白,albumin,Alb)是由肝實質細胞合成,在血漿中的半壽期約為15-19天,是血漿中含量最多的蛋白質,占血漿總蛋白的40%-60%。其合成率雖然受食物中蛋白質含量的影響,但主要受血漿中水平調節,在肝細胞中幾乎沒有儲存,在所有細胞外液中都含有微量的白蛋白。關於白蛋白在腎小球中的濾過情況,一般認為在正常情況下其量甚微,約為血漿中白蛋白的0.04%,按此計算每天從腎小球濾過液中排出的白蛋白即可達3.6g,為終尿中蛋白質[生命的物質基礎]排出量的30-40倍,可見濾過液中多數白蛋白是可被腎小管重新吸收的。有實驗證實白蛋白在近曲小管中吸收,在小管細胞中被溶酶體中的水解酶降解為小分子片段而進入血循環。白蛋白可以在不同組織中被細胞內吞而攝取,其胺基酸可被用為組織修補。又稱清蛋白。溶於水且遇熱凝固的一種球形單純蛋白。在自然界中分布最廣,幾乎存在於所有動植物中。如卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麥白蛋白、豆白蛋白等都屬於此類。常用作培養基成分。也可用於人造香腸、湯品和燉品中作粘接劑。

基本信息

主要成分

人血白蛋白,是由健康人體血漿經低溫乙醇蛋白分離法提取,並經病毒滅活處理製成。白蛋白的分子結構已於1975年闡明,為含585個胺基酸殘基的單鏈多肽,分子量為66458,分子中含17個二硫鍵,不含有糖的組分。在體液pH7.4的環境中,白蛋白為負離子,每分子可以帶有200個以上負電荷。它是血漿中很主要的載體,許多水溶性差的物質可以通過與白蛋白的結合而被運輸。這些物質包括膽紅素、長鏈脂肪酸(每分子可以結合4-6個分子)、膽汁酸鹽前列腺素類固醇激素金屬離子(如Cu2+、Ni2+、Ca2+)藥物(如阿司匹林青黴素等)。

價格

白蛋白的價格已經納入國家法定定價,它有國家發改委來進行制定最高的零售價格。如國內生產的20G(凍乾粉)/瓶人血白蛋白,統一最高零售價格為608元,白蛋白價格國內生產的10g:50ml/瓶人血白蛋白,統一最高零售價格為360元。其他邊遠地區可根據當地情況作適當比例的調整。

主要作用

生理作用

(1)維持血漿膠體滲透壓的恆定

白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質。水腫。

(2)血漿人血白蛋白的運輸功能

血漿白蛋白能與體內許多難溶性的小分子有機物無機離子可逆地結合形成易溶性的複合物,成為這些物質在血液循環中的運輸形式。由此可見白蛋白屬於非專一性的運輸蛋白,在生理上具有重要性,與人體的健康密切相關。人血白蛋白,適用於低蛋白血症的防治,治療肝硬化及腎病引起的水腫腹水

(3)血漿白蛋白的其它生理作用

血漿中白蛋白的含量遠比球蛋白多,親水作用又比球蛋白大,這使血漿中的白蛋白對球蛋白起到一種膠體保護的穩定作用。當肝臟功能障礙引起白蛋白合成不足時,可使血漿球蛋白失去膠體保護作用,穩定性下降。血漿球蛋白的穩定性下降,將嚴重影響這些物質在體內的代謝、利用,引起相應的症狀。此外,白蛋白還是人體內一種重要的營養物質。白蛋白在血漿中也不斷地進行著代謝更新,血漿白蛋白分解產生的胺基酸,可用於合成組織蛋白,氧化分解以供應能量或轉變成其它含氮物質

白蛋白白蛋白

具有活性的激素或藥物當與白蛋白結合時,可以不表現其活性,而視為其儲存形式,由於這種結合的可逆性和處於動態平衡,因此在調節這些激素和藥物的代謝上,具有重要意義。

白蛋白是具有黏性、膠質性的物質,在人體內遇到重金屬離子時,會自動與重金屬離子結合,由排泄系統排出體外,起到解毒的作用。因此,食用含白蛋白豐富的食物,可避免重金屬離子的吸收而中毒。白蛋白對胃壁還有保護作用。

人血白蛋白是血液製品的一種,俗稱“生命製品”、“救命藥”。它是從健康人的血液中提煉加工而成,直接靜脈注射到病人體內,其主要功能是增強人的免疫力和抵抗力。市場價300到400元一瓶。臨床上主要用於失血創傷和燒傷等引起的休克、腦水腫,以及肝硬化腎病引起的水腫或腹水等危重病症的治療,以及低蛋白血症病人。

參考:1、白蛋白純化;2、白蛋白的純化方法;3、白蛋白和抗體的親和生產工藝;4、包括加熱處理步驟的人血清白蛋白的製造方法;5、沉澱法從動物血製取蛋白的方法。

肝功能檢查

在肝功能檢查中,檢查白蛋白的作用是根據白蛋白的檢查結果來判斷某些疾病。不同年齡段白蛋白的正常值也不相同,新生兒白蛋白正常值範圍為28~44g/L,14歲後白蛋白正常值範圍為38~54g/L,成人白蛋白正常值範圍為35~50g/L,60歲後白蛋白正常值範圍為34~48g/L。一般情況下,白蛋白增高主要見於血液濃縮而致相對性增高,如嚴重脫水和休克、嚴重燒傷、燙傷、急性出血、慢性腎上腺皮質功能減低症。白蛋白降低常見於肝硬化合併腹水及其他肝功能嚴重損害(如急性肝壞死、中毒性肝炎等)營養不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴重出血腎病綜合徵等。當白蛋白降低至25g/L以下易產生腹水。

1:人血白蛋白的生理基礎:

人血清白蛋白(HSA)是由肝臟合成的,含量豐富的多功能非糖基化血漿蛋白,具備多種生理功能。白蛋白通常占血漿蛋白質總含量的50%以上,濃度約為0.6mmol/L。HSA是小的球形蛋白質,由585種胺基酸組成的 (66-69kd),有許多帶電的殘基(例如賴氨酸、天冬氨酸和沒有輔基的基團或者碳水化合物),有少量的色氨酸或者甲硫丁氨酸殘基。X線衍射晶體分析法顯示白蛋白有一個心形的三級結構,但在HSA溶液中為橢圓體。大約67%的HSA三級結構由多個α螺鏇組成。實際上,蛋白是由3個對應結構域組成(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ),每一個含有兩個亞級結構域(A和B),每個亞級結構域又由6個α螺鏇組成。兩個亞級結構通過脯氨酸殘基提供靈活的環結構作相對移動,這有助於結合物質,就如結構域之間二硫鍵連線那樣靈活。HSA包含35個半胱氨酸殘基,其中大部分形成二硫鍵(共17個),構成整個的三級結構(圖1)。

圖1. 白蛋白三級空間結構

2:人血白蛋白的生化特性和治療潛力

白蛋白是人體天然的生理產物,其獨特的三級空間結構,使白蛋白擁有了多樣的生化特性,為臨床帶來了更多的獲益。

a:維持膠體滲透壓:

人血白蛋白作為一種天然膠體,有效地維持著人血漿膠體滲透壓。正常人體血漿中白蛋白含量約為35-50g/l,約占血漿總蛋白含量的60%,人血漿80%的膠體滲透壓源自白蛋白產生。5%白蛋白(百特,商品名:Buminate,5%/250ml)的膠體滲透壓有著與正常人體相似的膠體滲透壓,是等滲白蛋白,輸入後不會削減組織間液;20%,25%的白蛋白是高滲白蛋白,可以顯著地削減組織間液。

b:物質結合和轉運:

HAS能結合許多內源性和外源性化合物,與藥物、營養物質的給予和療效、解毒和抗氧化作用密切相關。HSA所能結合的物質如:藥物(抗生素、止痛藥、抗凝藥、抗癲癇藥、免疫抑制劑等)、脂肪酸、維生素D3胺基酸、酶、膽紅素激素、金屬(銅)、一氧化氮、花生四稀酸代謝物等。糾正低蛋白血症使臨床獲益也可能和白蛋白這個功能是有關的。

c:協調血管內皮完整性

Dubniks等人在大鼠試驗中,發現在微血管通透性增加的情況下,5%白蛋白有著比人工膠體更好的擴容效果。認為白蛋白可能可以和血管內壁構成完整的血管內皮表層,而血管內皮表層是阻止液體外滲的重要結構物質。

d:保護血細胞,調節凝血

白蛋白是人體血液的天然組成部分,所以白蛋白有著很好的血細胞保護和調節凝血的功能。在心肺旁路手術中,使用白蛋白作為預充液組成部分的患者,圍術期的失血顯著低於人工膠體。每100ml心肺旁路術預充液中,添加不少於0.0375g的白蛋白,可以很好的保護血細胞和血小板功能。Blanloeil等回顧分析了1954-2000年與血液稀釋相關的文獻,發現輸注白蛋白,只要血液被稀釋的比例不超過50%,不會對凝血有削弱作用。

e:不激活炎症反應

有證據表明白蛋白的巰基基團能基於氧化還原狀態,發出炎症細胞調節變化信號。Alam等在豬的休克模型中採用不同液體進行復甦,也發現使用白蛋白和全血組,復甦後體內中性粒細胞數量與休克前相比並沒有顯著變化,而其他組均出現了比較明顯的中性粒細胞數增加。所以使用白蛋白進行液體復甦,並不會激活炎症反應,從而減少了因為炎性物質白介素,干擾素的大量釋放對人體造成的進一步的傷害。

f:器官保護

基於白蛋白不會引起全身炎症反應,所以使用白蛋白已經顯示出在休克和復甦後,可以調節中性粒細胞和內皮細胞的相互作用,從而減輕肺損傷。Martin等發現對於急性肺損傷患者,使用速尿聯合白蛋白,比僅使用速尿的患者在24小時的氧合指數,心臟指數都有顯著改善。白蛋白給藥可能改善低白蛋白血症重症患者的器官功能,如呼吸、心血管和中樞神經系統。白蛋白聯合抗生素,可減少肝硬化合併自發性細菌腹膜炎患者的腎損壞和死亡發生率。在使用MARS(分子吸附循環系統,使用含有白蛋白的透析液)治療4,000多位患有肝機能異常或衰竭的患者過程表明白蛋白對提高腎功能血液動力學有療效,並減少大腦水腫肝性腦病的發生。

g:其他:抗氧化,損傷修復等

亞鐵血紅素被認為擁有通過鐵氧化還原反應特性而獲得的促氧化劑特性,HSA是一個十分有效的亞鐵血紅素結合蛋白。一旦結合白蛋白,此促氧化劑特性就會被減弱,顯示抗氧化劑功能。對於損傷修復,可能以提供氮源進行損傷修復的觀點會受到質疑,因為合成蛋白質的最小單位是胺基酸,白蛋白輸注後需要分解成胺基酸,再合成組織修復相應的蛋白質,這個過程顯然是過長且不經濟的,不如直接輸注胺基酸來的直接。如何解釋臨床上觀察到的白蛋白對於術後傷口癒合帶來的益處,有學者就發現白蛋白對於修復組織的幫助可能是通過加速新陳代謝而達到的。

3:白蛋白和液體復甦

a:白蛋白作為復甦液不增加危重症患者的死亡率:SAFE 研究vs. Cochrane薈萃分析

白蛋白作為液體復甦液使用源自20世紀40年代,在二戰中挽救了無數生命。然而,1998年的Corchrane薈萃分析(24個研究1419個病例)顯示使用白蛋白與使用晶體液相比會使危重症病人的死亡風險增加6%.該文章的發表引起巨大波瀾,FDA對此結論也發出使用白蛋白的警告,全球白蛋白處方量明顯減少。不過,隨後又有多達22篇的文章發表,一致反對Cochrane研究的結論。其中Wilkes等人對更多隨機對照研究(55個研究3504個病例)進行的薈萃分析顯示採用白蛋白進行液體復甦並不增加患者的死亡率。直至2004年裡程碑式的SAFE(Saline versus Albumin Fluid Evaluation)研究結果發表,明確了作為危重症患者的復甦液白蛋白是安全的,不會增加死亡率的結論。美國FDA也因此撤銷了對白蛋白的警告,白蛋白處方量恢復到了1998年之前的水平。SAFE研究是一項多中心隨即對照研究,入選病例多達6997例,研究的主要目的就如研究的名稱一樣,是證實白蛋白的安全性,首要終點是在重症患者中比較等滲白蛋白與生理鹽水進行液體復甦在28天治療期內的死亡率。因此該研究的設計並未對入組患者的白蛋白水平設限,,兩組病人基線白蛋白水平均值在27g/l以上,因此白蛋白糾正低蛋白血症所帶來的可能獲益無法在該研究中很好體現。在SAFE的亞組分析中發現對於膿毒症患者,使用白蛋白有更好的生存率。對於腦外傷病人,發現使用白蛋白會增加死亡率,但文章認為由於該亞組樣本量很少差異很可能由於機會誤差產生,另外腦外傷6個月後才是評價死亡率的合適時間。隨後也有文章認為白蛋白增加腦外傷患者死亡率的結果不可信,因為使用白蛋白的整體器官功能和28天死亡率並沒有增加。

b:白蛋白作為液體復甦液的理由

l 白蛋白最大的生理功能之一就是糾正低蛋白血症。所以如果液體復甦患者同時伴有低蛋白血症,那使用白蛋白進行液體復甦就是一舉兩得的做法。

l 白蛋白的器官保護作用。病人休克時間越久,就越可能誘發腎功能損害,所以使用白蛋白進行液體復甦可以更好保護腎臟等諸多臟器。

l 凝血保護。對於大劑量的液體復甦,凝血風險也是不可迴避的問題。使用白蛋白可以減少凝血功能遭破壞的風險。

l 白蛋白的擴容效果好。白蛋白可能參與構成了完整的血管內皮表層,所以在大鼠試驗中觀察到的結果是無論血管通透性正常還是增加,5%白蛋白3小時內的擴容效果都要優於明膠和羥乙基澱粉

l 白蛋白半衰期較長。在正常的健康青年男性人群中作放射標記的白蛋白分解代謝研究結果表明,半衰期在12.7-18.2天(平均為14.8天)。這個特點可以使得白蛋白在血管內維持更長久。另外,白蛋白如果滲漏至組織間液,會通過淋巴管重新回到血管內,不會造成在組織間的蓄積。

c:5%等滲人血白蛋白和高滲人血白蛋白

國內市售的人血白蛋白製劑有4%、5%、10%、20%和25%幾種濃度,其中以5%和20%為主流產品。兩種白蛋白由於滲透壓的不同帶來了臨床使用的差異,5%白蛋白是等滲人血白蛋白,不引起組織間液向血管內轉移,5%/250ml等滲白蛋白輸入後,其血漿擴容量約為250-500ml之間;20%是高滲白蛋白,顯著削弱組織間液,更適合水腫病人,20%/50ml高滲白蛋白輸注後,其血漿擴容量約為230ml。因為5%等滲白蛋白不會導致組織間液向血管內顯著的液體流動,所以能更好的穩定人體內環境,對於心功能不好的患者也可減少心衰風險的發生。在美國,比起高滲白蛋白,等滲白蛋白在擴容方面更受臨床醫師歡迎。

d:什麼情況下使用應該首選人血白蛋白作為液體復甦液

對於伴有低蛋白血症的液體復甦患者,可以考慮首選人血白蛋白,根據病人是/否水腫來判斷使用高滲/等滲白蛋白。

對於伴有凝血風險,腎損害風險或心功能較差的液體復甦患者,可以首選5%等滲人血白蛋白。

4:糾正低蛋白血症能降低死亡率及併發症發生風險

血清白蛋白水平與危重症病人的預後有顯著相關性。國內著名專家黎介壽發現嚴重感染的危重病人,白蛋白水平大於35g/l,死亡率為0;而白蛋白水平小於20g/l時,死亡率高達54%。

一項大型薈萃分析,包括90個分析低蛋白血症對預後的預測性的佇列研究 (n=291,433) 和9個研究糾正低蛋白血症治療的前瞻性對照試驗 (n=535)發現,低蛋白血症患者白蛋白水平每降低10g/l,其死亡率增加137%,併發症發生率增加89%,ICU停留時間延長28%,住院時間延長71%,治療費用增加66%,文章認為低白蛋白血症是增加危重患者死亡率和併發症的獨立危險因素,給予外源性白蛋白需達到血漿白蛋白濃度達到30g/L以上,顯著減少併發症發生率。79項隨機試驗,薈萃分析了使用白蛋白與使用晶體、人工膠體、不使用白蛋白或小劑量白蛋白比較的隨機對照試驗,共4755例患者,其中59項(占79項的74.7%)試驗的治療結果有顯著性差異,認為使用白蛋白帶來了臨床獲益。發現低白蛋白血症患者中,大劑量的白蛋白可減少死亡率,說明在不同的臨床領域,使用白蛋白可帶來臨床獲益。所以對於低蛋白血症患者,只要臨床覺得有使用必要,就不應該限制使用。

5:白蛋白產品安全性

因為白蛋白是人體天然的產物,所以其產生的不良反應較各種人工膠體來得低,參考白蛋白和其他膠體液用於擴容的安全性的比較(表2)。白蛋白的急性反應事件和威脅生命的嚴重不良事件均是最少的。

表2.白蛋白和其他膠體液用於擴容的安全性的比較

10家全球主要白蛋白供應商在1998年-2000年總共向市場供應648,000,000克白蛋白,一共收到198個非致命性不良事件和13個致命性不良事件報導。若以40克為一次處方劑量,那么分析顯示:每1000,000次處方中非致命性不良反應的發生率是4.65,致命性不良反應的發生率是0.185。結論顯示:人血白蛋白具有非常好的安全記錄。

6:使用白蛋白的經濟性

因為白蛋白可以減少併發症的發生率,同時可以縮短ICU停留時間和住院時間,保護凝血功能等,所以整個療程價格反而是更加經濟的。一項美國的研究,統計了5156名膿毒症患者,發現使用白蛋白每個生命可以節約6037歐元,而每年每人可以節約617歐元。對美國較大醫院的資料庫的出院數據進行回顧性分析,19,578個冠脈搭橋術患者在操作中套用了膠體,使用白蛋白組死亡率為2.47%,低於非蛋白膠體組的3.03%,套用白蛋白,每個生命可節省52,000-54,000美元

臨床意義

增高:

主要由於血液濃縮而致相對性增高,如嚴重脫水和休克、嚴重燒傷、急。

降低:

(1)蛋白質丟失,常見於大量出血或嚴重燒傷和腎臟疾病。

(2)合成障礙,肝臟功能異常。

(3)營養不良或吸收不良。空腹12小時取靜脈血。

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